FDA verleent versnelde goedkeuring voor QALSODY™ (tofersen) voor SOD1-ALS, een belangrijke wetenschappelijke vooruitgang als eerste behandeling voor een genetische oorzaak van ALS

- FDA verleende versnelde goedkeuring voor QALSODY op basis van een vermindering van neurofilament, een marker van neurodegeneratie.

- Superoxide dismutase 1 (SOD1)-amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een verwoestende, uniform fatale en uiterst zeldzame genetische vorm van ALS waarbij in de VS ongeveer 330 mensen met de ziekte leven.

Biogen heeft aangekondigd dat de U.S. Food and Drug Administration (FDA) QALSODY™ (tofersen) 100 mg/15mL injectie heeft goedgekeurd voor de behandeling van amyotrofische laterale sclerose (ALS) bij volwassenen die een mutatie hebben in het superoxide dismutase 1 (SOD1) gen. Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van vermindering van de plasma neurofilament lichte keten (NfL), waargenomen bij patiënten behandeld met QALSODY. Verdere goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie van klinisch voordeel in bevestigende studie(s). De lopende fase 3 ATLAS studie van tofersen bij mensen met presymptomatische SOD1-ALS zal dienen als de bevestigende studie.

Neurofilamenten zijn eiwitten die vrijkomen uit neuronen wanneer ze beschadigd zijn, waardoor ze een marker zijn van neurodegeneratie.

"Al meer dan een decennium is Biogen standvastig in ons streven naar behandelingen voor ALS, en ik wil de wetenschappers en de hele ALS-gemeenschap bedanken die allemaal onvermoeibaar hebben gewerkt om deze eerste unieke behandeling aan mensen met SOD1-ALS aan te bieden," zei Christopher A. Viehbacher, President en Chief Executive Officer van Biogen. "Vandaag markeert ook een cruciaal moment in het ALS-onderzoek, aangezien we voor het eerst consensus hebben bereikt dat neurofilament kan worden gebruikt als een surrogaatmarker die redelijkerwijs klinisch voordeel kan voorspellen bij SOD1-ALS. Wij geloven dat deze belangrijke wetenschappelijke vooruitgang de ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen voor ALS verder zal versnellen."

QALSODY is de eerste goedgekeurde behandeling die zich richt op een genetische oorzaak van ALS. Biogen werkte samen met Ionis Pharmaceuticals aan de vroege ontwikkeling van tofersen.

Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen in verband met QALSODY waren ernstige neurologische voorvallen, waaronder myelitis en/of radiculitis; papilledema en verhoogde intracraniële druk; en aseptische meningitis. Indien symptomen ontstaan die overeenkomen met myelitis, radiculitis, papilledema, verhoogde intracraniële druk of aseptische meningitis, moeten diagnostisch onderzoek en behandeling worden gestart volgens de zorgstandaard. Behandeling kan onderbreking of stopzetting van QALSODY vereisen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ≥10% van de met QALSODY behandelde deelnemers en meer dan bij de placebo-arm waren pijn, vermoeidheid, artralgie, cerebrospinale (CSF) witte bloedcellen verhoogd, en myalgie.

"Sinds SOD1-mutaties 30 jaar geleden voor het eerst werden geïdentificeerd als oorzaak van ALS, is de familiaire ALS-gemeenschap op zoek naar genetisch gerichte behandelingen. QALSODY biedt families die generatie na generatie in de bloei van hun leven hebben verloren aan deze verwoestende ziekte een therapie die gericht is op de onderliggende oorzaak van SOD1-ALS. Vandaag is een belangrijk moment in het ALS-onderzoek omdat QALSODY de eerste ALS-behandeling is die is goedgekeurd op basis van een biomarker", aldus Jean Swidler, voorzitster van Genetic ALS & FTD: End the Legacy. "We zijn enthousiast om te zien welke toekomstige therapieën worden ontwikkeld nu men begrijpt dat het verlagen van de niveaus van neurofilament belangrijk bewijs levert dat een behandeling het neurodegeneratieve proces beïnvloedt."

De werkzaamheid van QALSODY werd beoordeeld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie van 28 weken bij patiënten van 23 tot 78 jaar met zwakte die kan worden toegeschreven aan ALS en een SOD1-mutatie die door een centraal laboratorium is bevestigd. Honderdacht (108) patiënten werden 2:1 gerandomiseerd om behandeld te worden met QALSODY 100 mg (n=72) of placebo (n=36) gedurende 24 weken (3 laaddoses gevolgd door 5 onderhoudsdoses). Gelijktijdig gebruik van riluzol en/of edaravon was toegestaan voor patiënten en op de basislijn gebruikte 62% van de patiënten riluzol en 8% van de patiënten edaravon.

Gedurende 28 weken in VALOR, ondervonden deelnemers in de primaire analysepopulatie (n=60) behandeld met QALSODY minder achteruitgang vanaf de basislijn zoals gemeten door de Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS-R) in vergelijking met placebo, hoewel de resultaten niet statistisch significant waren (QALSODY-placebo aangepast gemiddeld verschil [95% CI]: 1,2 [-3,2, 5,5]). In de totale intent-to-treat population (intentie-tot-behandelen populatie) (n=108), ondervonden QALSODY-behandelde deelnemers een 55% vermindering in plasma NfL vergeleken met een 12% stijging bij placebo-behandelde deelnemers (verschil in geometrisch gemiddelde ratio's voor QALSODY ten opzichte van placebo: 60%; nominaal p<0,0001). Bovendien werden niveaus van CSF SOD1-eiwit, een indirecte maat voor doelbetrokkenheid, verminderd met 35% in de met QALSODY behandelde groep vergeleken met 2% in de overeenkomstige placebogroep (verschil in geometrische gemiddelde ratio's voor QALSODY ten opzichte van placebo: 34%; nominaal p<0,0001).

Tijdens een tussentijdse analyse na 52 weken van deelnemers die VALOR hadden voltooid en zich inschreven voor een open-label uitbreidingsstudie (OLE), werden reducties in NfL gezien bij deelnemers die voorheen placebo kregen en die begonnen met QALSODY in de OLE, vergelijkbaar met de reducties gezien bij deelnemers behandeld met QALSODY in VALOR. Vroegere start van QALSODY in vergelijking met placebo/vertraagde start van QALSODY was geassocieerd met trends voor vermindering van achteruitgang op maatregelen van klinische functie (ALSFRS-R), ademhalingskracht (langzame vitale capaciteit procent-voorspeld), en spierkracht (hand-held dynamometrie megascore), hoewel ze statistisch niet significant waren. QALSODY was ook geassocieerd met een niet-statistisch significante trend naar vermindering van het risico van overlijden of permanente beademing. Deze verkennende analyses moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd gezien de beperkingen van gegevens die buiten een gecontroleerde studie zijn verzameld en die onderhevig kunnen zijn aan verwarring.

De goedkeuring van QALSODY werd ondersteund door geïntegreerde resultaten over 12 maanden van VALOR en de OLE, waarbij eerdere start van tofersen (bij de start van VALOR) werd vergeleken met vertraagde start van tofersen (zes maanden later, in de OLE), die werden gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.

"Ik heb de positieve impact van QALSODY op het vertragen van de progressie van ALS bij mensen met SOD1 mutaties geobserveerd," zei Timothy M. Miller, MD, PhD, hoofdonderzoeker van de QALSODY klinische studies en co-directeur van het ALS Centrum aan de Washington University School of Medicine in St. Louis.  "De goedkeuring van QALSODY door de FDA geeft me hoop dat mensen die leven met deze zeldzame vorm van ALS een vermindering van de achteruitgang in kracht, klinische functie en ademhalingsfunctie kunnen ervaren."

QALSODY zal over ongeveer een week beschikbaar zijn voor verzending in de VS naar zorgverleners. Biogen verwacht dat er variatie kan zijn in de tijd tot behandeling naarmate instellingen en behandelcentra kennismaken met QALSODY.

Wat is QALSODY?
QALSODYTM (tofersen) is een geneesmiddel op recept dat gebruikt wordt voor de behandeling van amyotrofische laterale sclerose (ALS) bij volwassenen die een mutatie hebben in het superoxide dismutase 1 (SOD1) gen. Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van vermindering van de plasma neurofilament lichte keten (NfL), waargenomen bij patiënten behandeld met QALSODY. Verdere goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie van klinisch voordeel in bevestigende studies.

Over QALSODY™ (tofersen)
QALSODY is een antisense oligonucleotide (ASO) ontworpen om te binden aan SOD1 mRNA om de productie van SOD1-eiwit te verminderen. QALSODY is geïndiceerd voor de behandeling van ALS bij volwassenen met een mutatie in het SOD1-gen in de VS. Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van vermindering van plasma NfL die werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met QALSODY. 

Verdere goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie van klinisch voordeel in bevestigende studies. 

QALSODY wordt intrathecaal toegediend in de vorm van drie oplaaddoses die met tussenpozen van 14 dagen worden toegediend, gevolgd door onderhoudsdoses die daarna om de 28 dagen worden toegediend. Bij mensen met SOD1-ALS zorgen mutaties in hun SOD1-gen ervoor dat hun lichaam een toxische misvormde vorm van het SOD1-eiwit aanmaakt. Dit toxische eiwit veroorzaakt degeneratie van motorische neuronen, wat resulteert in progressieve spierzwakte, functieverlies en uiteindelijk de dood.
Biogen nam tofersen in licentie van Ionis Pharmaceuticals, Inc. in het kader van een gezamenlijke ontwikkelings- en licentieovereenkomst. Tofersen werd ontdekt door Ionis.

Naast de lopende OLE van VALOR wordt QALSODY onderzocht in de fase 3, gerandomiseerde, placebogecontroleerde ATLAS-studie om te evalueren of QALSODY het klinisch begin kan vertragen wanneer het wordt gestart bij presymptomatische personen met een SOD1-genetische mutatie en biomarkerbewijs van ziekteactiviteit (verhoogd plasma NfL). Het primaire eindpunt is het aantal deelnemers dat klinisch manifeste ALS ontwikkelt. ATLAS is momenteel voor meer dan 50 procent geïncludeerd met klinische proeflocaties in 14 landen wereldwijd, met een geschatte primaire einddatum in 2026. Meer details over ATLAS (NCT04856982) zijn te vinden op clinicaltrials.gov.

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové
                                                                                                                  
Bron: Biogen nieuwsbericht