Genetische factoren die een invloed hebben op de overlevingskansen bij ALS zijn geïdentificeerd bij Japanse patiënten

Onderzoekers hopen dat dit zal leiden tot meer gepersonaliseerde medicatie

Japanse onderzoekers hebben nieuwe genetische varianten geïdentificeerd die de overlevingskansen kunnen beïnvloeden bij patiënten die lijden aan sporadische ALS.

Genetische analyses bij meer dan 1.000 ALS-patiënten brachten aan het licht dat kleine veranderingen in de FGF1-, THSD7A-, en LRP1-genen de prognose kunnen beïnvloeden. In van patiënten afgeleide cellen leidden de geïdentificeerde varianten tot een lagere genetische activiteit en lagere overlevingskansen voor de cel.

“De identificatie van genetische factoren die verband houden met de overlevingskansen van ALS-patiënten en de ontwikkeling van van patiënten afgeleide cellulaire modellen die deze factoren weerspiegelen, kan bijdragen aan de formulering van doelgerichte ALS-therapieën”, schrijven de onderzoekers.

De studie draagt de titel ‘Genetic factors affecting survival in Japanese patients with sporadic ALS: a genome-wide association study and verification in iPSC-derived motor neurons from patients’ (‘Genetische factoren die een invloed hebben op de overlevingskansen van Japanse patiënten met sporadische ALS: een genoomwijde associatiestudie en verificatie in iPSC-afgeleide motorneuronen van patiënten’) en verscheen in het Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.

Mutaties in meer dan 40 genen zijn gekoppeld aan familiale ALS, of ALS die in de familie zit. In de meeste gevallen van sporadische ALS, dus ALS zonder familiegeschiedenis, werden echter nog geen ziekte veroorzakende mutaties ontdekt.

Sommige studies wijzen er echter op dat kleine genetische variaties die enkelvoudige nucleotide polymorfismen (SNP’s) worden genoemd, een invloed kunnen hebben op de ziekteprognose en de overlevingskansen van deze patiënten.

Bij Aziatische patiënten werden volgens de wetenschappers tot nog toe geen genetische factoren geïdentificeerd

SNP’s zijn genetische veranderingen die slechts invloed hebben op één enkele nucleotide, een DNA-bouwsteen. Het is de vaakst voorkomende genetische variatie bij gezonde mensen. En hoewel ze meestal niet rechtstreeks ziekten veroorzaken, kunnen ze een invloed hebben op het ziekterisico, ziektebeelden en de prognose.

De meeste studie die SNP’s in het raam van de ALS-prognose evalueerden, werden uitgevoerd bij de blanke bevolking, dus bij Aziaten werden volgens de wetenschappers nog geen genetische factoren geïdentificeerd.

In de studie voerde het Japanse Consortium voor Onderzoek naar Amyotrofische Laterale Sclerose (JaCALS), een studiegroep met onderzoekers uit diverse Japanse centra, een genoomwijde associatiestudie uit (GWAS) om genetische factoren te ontdekken die de overlevingskansen verhoogden bij 1.076 Japanse patiënten met sporadische ALS.

GWAS-studies onderzoeken een groot aantal genen — bij een groot aantal patiënten — en spitsen zich toe op interessante verbanden, in dit geval tussen SNP’s en de overlevingskansen.

Uiteindelijk ontdekten de onderzoekers drie specifieke genen — FGF1, THSD7A en LRP1 — waarvoor ze een beduidend verband aantoonden met de overlevingsresultaten bij ALS-patiënten.

Varianten in andere genen, zoals CAMTA1 of IDE, waarvan eerder was aangetoond dat ze de overlevingskansen beïnvloeden bij blanke patiënten, bleken bij de Japanse individuen geen verband te houden met de overlevingskansen.

“De genetische factoren die een impact hebben op de prognose van Japanse patiënten verschillen mogelijk van die van Kaukasische ALS-patiënten”, aldus de onderzoekers.

Om meer te weten te komen over deze SNP’s genereerden de onderzoekers motorische zenuwcellen uit geherprogrammeerde bloedcellen die werden geïsoleerd bij patiënten met de verschillende varianten.

Bepaalde SNP’s houden verband met een gereduceerde genetische activiteit

In deze motorneuronen, die de zenuwcellen vormen die bij ALS beschadigd zijn, vonden de wetenschappers bepaalde SNP’s in FGF1 en THSD7A die verband hielden met een verlaagde genetische activiteit, alsmede kleinere overlevingskansen voor de cel.

Genetische manipulaties om de hoeveelheid FGF1 of THSD7A te reduceren in zenuwcellen die waren afgeleid van gezonde volwassenen leidden eveneens tot celdood en verminderde overlevingskansen.

FGF1 is een gen dat betrokken is bij de groei en ontwikkeling van de cel. Eerder al werden mutaties in dit gen gekoppeld aan een waaier van neurologische ziekten. Aangezien de SNP die werd geïdentificeerd in deze studie de activiteit van FGF1 leek te reduceren en de overlevingskansen negatief beïnvloedde, “heeft FGF1 mogelijk een gunstig effect op de overlevingskansen van de ALS-patiënten en kan het een therapeutisch doelwit vormen voor een verbeterde prognose”, zeggen de onderzoekers.

De potentiële rol van THSD7A in geval van ALS is volgens het team minder duidelijk. Volgens hen is er “meer onderzoek nodig”.

De onderzoekers zijn ervan overtuigd dat hun bevindingen uiteindelijk zullen leiden tot betere therapieën tegen ALS.

“Gezien de diversiteit van de patiëntenpopulatie met sporadische ALS, is er nood aan gepersonaliseerde medicatie”, aldus de onderzoekers.

Ze voegen hier nog aan toe dat het gebruik van van patiënten afgeleide zenuwcellen om de door GWAS-studies geïdentificeerde genetische varianten beter te bestuderen “als doorbraakmodel kan dienen voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde ALS-
geneesmiddelen”.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS News Today