Inzichten in Pridopidine uit de HEALEY ALS Platform Trial

De HEALEY ALS Platform Trial (NCT04297683), een primeur, is een multicenter, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, meertakkige studie, nu in fase 2/3, die verschillende middelen in ontwikkeling voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) beoordeelt. Dit specifieke type studie maakt een permanente onderzoeksinfrastructuur en gedeelde placebogegevens mogelijk, waardoor de ontwikkeling van geneesmiddelen wordt versneld.

Het primaire eindpunt van de studie is de meting van verandering in de ernst van de ziekte na verloop van tijd, zoals gemeten door de ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), met bijkomende eindpunten zoals ademhalingsfunctie, spierkracht, overleving en veiligheid. Tussen juli 2020 en december 2021 werden in totaal 653 patiënten met ALS gerandomiseerd binnen de eerste 4 behandelingen van de HEALEY ALS Platform Trial (behandeling A: Zilucoplan; behandeling B: Verdiperstat; behandeling C: CNM-Au8; behandeling D: Pridopidine). Op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Academy of Neurology (AAN) van 22-27 april in Boston, Massachusetts, werden de resultaten voor primaire, secundaire en verkennende eindpunten van de 4 behandelingen gerapporteerd door hoofdauteur Sabrina Paganoni, MD, PhD universitair hoofddocent aan de Harvard Medical School.

Onlangs deelde Melanie Leitner, PhD, consultante en oprichtster van Accelerating NeuroVentures, en programmadirectrice voor behandeling D in de Healey ALS Platform Trial, haar inzichten uit de Pridopidine substudie (NCT04615923) en het belang van deze bevindingen mee. Ze gaf een kort overzicht van de Healey-ALS Platform Trial en de opzet voor de behandeling D van de platform trial. Ook sprak ze over spannende innovaties op het gebied van ALS en het belang van vroege diagnose.

NeurologyLive®: Kunt u een overzicht geven van de HEALEY Platform trial?

Melanie Leitner, PhD: De HEALEY platform trial voor ALS is een spannende innovatie op het gebied van klinisch onderzoek. Een platformstudie maakt het mogelijk om meerdere behandelingen te testen, waarbij alle takken van het platform dezelfde placebogroep deelt. Het is een zeer patiëntvriendelijk formaat, in die zin dat door de mogelijkheid om placebogroepen te delen, patiënten 3:1 gerandomiseerd kunnen worden naar een geneesmiddel en dus meer kans hebben om een actieve verbinding te ontvangen in vergelijking met een traditionele, 1:1, dubbelblinde studie. Dat is een belangrijk voordeel voor de patiënten, maar, omdat het om een permanente studie gaat, betekent dit ook dat de tijd om de klinische studie op te starten veel korter is dan bij een traditionele klinische studie, waarbij de hele klinische infrastructuur moet worden opgebouwd. De platformstudie is in feite een "plug and play"-situatie waarbij er al locaties, protocollen en studieovereenkomsten voorhanden zijn. De belangrijkste tijdsdruk is het aanpassen van het ontwerp voor de specifieke behandeling die zal deelnemen aan de lopende proef.

Kunt u een overzicht geven van de huidige behandeling D en hoe deze verschilt van de andere behandelingen?

Op dit moment zijn er 6 takken in de studie. Eerst waren er 3 behandelingen, A, B en C, die allemaal rond dezelfde tijd meededen en eerder dit jaar werden uitgelezen. Daarna kwam experiment D er als vierde bij, en de experimenten E en F zijn momenteel nog actief. Behandeling D is onlangs afgerond en de eerste resultaten zijn net bekend. Behandeling D betrof een verbinding genaamd Pridopidine, een specifieke en selectieve sigma-1-receptoragonist, die een ander werkingsmechanisme heeft dan de andere verbindingen die via het platform werden getest. De eerste 5 behandelingen onderzochten allen verschillende doelwitten met verschillende benaderingen. De Pridopidine-studie begon begin 2021 met de inschrijvingen en was, net als de behandelingen A-C, een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 6 maanden die werd verlengd met een open label. De belangrijkste resultaten van de 6 maanden durende placebogecontroleerde studie werden gepresenteerd op de recente jaarlijkse bijeenkomst van de AAN. De OLE-gegevens zijn nog niet beschikbaar voor elk van de Healey-platformschema's, aangezien deze nog lopen.

Wat waren de resultaten van behandeling D en hun betekenis?

De resultaten waren echt interessant. Helaas voldeed de studie niet aan het primaire eindpunt, namelijk de verandering in de ALSFRS-R tussen baseline en 24 weken. Als je naar de hele populatie keek, was er geen duidelijke, statistisch significante verandering in de totale ALSFRS-R helling; maar er waren enkele interessante bevindingen aangaande de spraak. Deze studie testte een nieuwe reeks spraakmetingen, in samenwerking met het bedrijf Aural Analytics, en toonde voordelen in de spraak over de gehele populatie (het volledige analysecohort). Zelfs bij gebruik van deze zeer conservatieve statistische benadering vertoonde de behandelde groep significante veranderingen in articulatiesnelheid en spreeksnelheid, en werden de veranderingen in de articulatieprecisie bijna significant. Dit zijn belangrijke spraakkenmerken die correleren met de spraakvraag in de ALSFSR-R. De implicatie is dat behandeling met Pridopidine het verlies van spraak vertraagde bij patiënten in de behandelde populatie. Dit resultaat is super belangrijk omdat het verlies van het vermogen om te communiceren een van de moeilijkste dingen is voor veel ALS-patiënten. Een vertraging in dat verlies kan echt ingrijpend zijn voor het behoud van de kwaliteit van leven.

Wat zijn de volgende stappen na het onderzoeken van behandeling D?

Vergeet niet dat deze studie slechts 6 maanden duurde. Dat is een korte periode om het effect van een medicijn op de ALSFRS-R (functionele beoordelingsschaal) te zien. Ik denk dat men eerst de analyse van de gegevens van de open-label uitbreiding, die een grotere, langere periode zal bestrijken, moet uitvoeren. Met de toevoeging van deze gegevens kunnen we vragen over de overleving beantwoorden en ook de functionele veranderingen over een langere behandelingsperiode beoordelen. Het volgende is hopelijk de opzet en lancering van een vervolgstudie, die zal voortbouwen op de lessen van het platform. Het doel van alle Fase 2 studies, uitgevoerd met behulp van het HEALEY platform, is om te beoordelen of er voldoende effect is om het opzetten van een Fase 3 studie te rechtvaardigen, en zo ja, om gebruik te maken van de Fase 2 lessen in het ontwerp van eventuele Fase 3 bevestigende studies. Het platform zelf zal zich blijven ontwikkelen en nieuwe behandelingen en nieuwe geneesmiddelen in de studie opnemen. Op dit moment zijn er, zoals ik al zei, 6 geneesmiddelen ingeschreven in het platform, en er is al een zevende geneesmiddel goedgekeurd voor het platform, dat hopelijk later dit jaar zal beginnen met inschrijven.

We beleven een opwindende tijd in het ALS [veld] met de goedkeuring van AMX0035 (Relyvrio; Amylyx Pharmaceuticals), en dan de recente en versnelde goedkeuring van Tofersen (Qalsody; Biogen). We hebben ook veel vooruitgang geboekt met de HEALEY-platformstudie, waardoor meerdere potentiële ALS-therapieën veel sneller en goedkoper kunnen worden getest. Ik ben al lange tijd actief op het gebied van ALS en het is al die tijd erg moeilijk geweest. Er zijn veel [middelen] mislukt en ik heb onlangs gelezen dat een ander medicijn in een fase 3 ALS studie mislukt is. Maar in het algemeen denk ik dat er een gevoel van hoop en momentum is dat er eindelijk extra potentiële therapeutische opties zijn voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met ALS. Er is zeker enorme vooruitgang geboekt in het begrijpen van de biologie achter de ziekte. Dit betekent, denk ik, dat de medicijnen die vroeger in de pijplijn zitten ook een grote kans hebben om effectief te zijn. We maken langzame maar belangrijke vorderingen.

Wat vindt u nu spannend op het gebied van ALS en waar wordt momenteel over gesproken?

Een van de dingen waar ik veel over nadenk, en waar het veld de laatste tijd veel over nadenkt, is vroegtijdige diagnose, en hoe belangrijk het is om patiënten eerder te diagnosticeren. Het lijkt erop dat de goedgekeurde therapieën effectiever zijn als ze in een vroeger stadium van de ziekte worden aangeboden. Een van de organisaties, een stichting waar ik mee samenwerk, probeert nieuwe diagnostische markers te vinden zodat we ALS eerder definitief kunnen vaststellen. In de VS duurt het gemiddeld 12 maanden om een definitieve diagnose te stellen bij een ALS-patiënt, maar dat komt deels door de vertraging om mensen in een ALS-kliniek te krijgen waar ze die definitieve diagnose kunnen krijgen. Een van de dingen die ik de neurologen zou willen vertellen is dat, als je echt denkt dat een patiënt ALS zou kunnen hebben, in plaats van lang te wachten om al het andere uit te sluiten, probeer die patiënt al naar een ALS-kliniek te krijgen, of probeer in ieder geval zelf te overleggen met een ALS-kliniek. Het is beter uw patiënt eerder vroeger dan later te sturen, want als het ALS is, is het voor die patiënten uiterst waardevol dat zij daar eerder achter komen, zodat zij eventueel kunnen profiteren van de nieuwe therapieën, kunnen deelnemen aan klinische proeven en onnodige (en mogelijk schadelijke) chirurgische ingrepen kunnen vermijden. Hopelijk zullen we in de nabije toekomst beter in staat zijn om de algemene neurologen instrumenten aan te reiken zodat patiënten vroegtijdig een definitieve ALS diagnose kunnen krijgen

Vertaling: Fabien

Bron: Neurology Live