Nieuwe studie ontdekt verband tussen ALS en mutaties in het NEK1-gen

2 moleculaire trajecten die werden ontdekt tijdens een recente studie kunnen nieuwe doelwitten voor therapieën vormen

Mutaties in het gen NEK1, een belangrijke genetische oorzaak van ALS, leiden mogelijk tot de ziekte doordat ze de structuur destabiliseren van zenuwvezels en de bewegingen van moleculen in de zenuwcel verstoren. Dat blijkt uit een nieuwe studie.

De bevindingen tonen voor het eerst hoe precies mutaties in het NEK1-gen leiden tot ALS en illustreren “twee problemen in de neuronen” of zenuwcellen, zo stelden onderzoekers van de Northwestern University in Illinois vast.

“Door deze twee trajecten te belichten, suggereren we dat ze heel goede therapeutische doelwitten vormen voor de ziekte”, zegt Evangelos Kiskinis, PhD en coauteur van de studie.

De studie draagt de titel ‘Loss of function of the ALS-associated NEK1 kinase disrupts microtubule homeostasis and nuclear import’ (‘Functieverlies van de met ALS geassocieerde NEK1-kinase verstoort de microtubulaire homeostase en de kerninvoer’) en verscheen in Science Advances.

De impact van mutaties in het NEK1-gen

ALS blijft goeddeels onbegrepen, maar we weten dat genetisch factoren in sommige gevallen een rol spelen. Recente studies wijzen uit dat 2% van de ALS-gevallen mogelijk te wijten is aan mutaties in het NEK1-gen, dat dus een belangrijke rol speelt bij deze neurodegeneratieve ziekte.

De symptomen van ALS zijn te wijten aan het progressief afsterven en de geleidelijke dysfunctie van de motorneuronen, de gespecialiseerde zenuwcellen die de vrijwillige bewegingen controleren. En hoewel al langer geweten was dat mutaties in het NEK1-gen duidelijk verband houden met ALS, was tot nog toe niet geweten hoe ze precies voor dysfunctie van de motorneuronen zorgen.

Tijdens deze studie voerden de wetenschappers van Northwestern een hele reeks experimenten uit in celmodellen — waaronder motorneuronmodellen die werden afgeleid van patiënten die drager waren van mutaties in NEK1 — alsmede tests op fruitvliegen, om te ontdekken hoe precies NEK1 de motorneuronen aantast.

Uit de resultaten blijkt dat twee belangrijke celprocessen verstoord raken in motorneuronen die een mutatie in NEK1 dragen.

Eerst en vooral leiden NEK1-mutaties tot het gebrekkig functioneren van microtubulen – buisvormige moleculen die een cruciaal onderdeel vormen van het cytoskelet (letterlijk het ‘celskelet’). Net zoals de beenderen van het skelet het lichaam ondersteunen, dragen de microtubulen in het cytoskelet de structuur van de cel.

In motorneuronen wint het cytoskelet nog meer aan belang doordat het de lange, draadachtige axonen, of zenuwvezels, helpt te ondersteunen. Axonen worden door de zenuwcellen gebruiken als verbinding met elkaar en met de rest van het lichaam. In motorneuronen die echter drager zijn van NEK1-mutaties, bleek het microtubulaire cytoskelet niet in staat de cellen naar behoren te ondersteunen.

Het tweede belangrijke traject dat werd aangetast door NEK1-mutaties was kerninvoer. In de kern bevindt zich het DNA. Normaal gezien bewegen eiwitten en andere moleculen zich constant in en uit de kern naarmate bepaalde genen aan- of uitgeschakeld worden. In cellen met NEK1-mutaties was deze beweging echter verstoord.

“Deze ontdekking is belangrijk omdat de afgelopen jaren tijdens ALS-onderzoek al werd vastgesteld dat de invoer door de kern ook bij andere genetische vormen van ALS wordt verstoord”, zegt Kiskinis.

Bepaalde kankertherapieën, zoals de chemotherapie paclitaxel, stabiliseren de  microtubulen, zodat celdeling wordt voorkomen. De onderzoekers ontdekten dat de kerninvoer verbeterde als NEK1-gemuteerde motorneuronen werden behandeld met deze therapieën — en er bijgevolg een verband lijkt te bestaan tussen beide processen.

“Onze bevindingen tonen aan dat NEK1 de dynamica van de microtubulen en het kerngerelateerde transport onafhankelijk kan moduleren, terwijl de effecten van de [microtubule] stabiliserende therapieën … het verband tussen beide trajecten in de verf zet”, zo besluiten de wetenschappers.

De onderzoekers benadrukken dat zulke kankertherapieën behoorlijk toxisch zijn en onplezierige bijwerkingen hebben, en bijgevolg wellicht niet erg geschikt zijn om ALS te behandelen. Deze bevindingen tonen echter wel aan dat “het stabiliseren van microtubulen een rationele therapeutische benadering vormt om ALS te bestrijden”, aldus nog Kiskinis.

De wetenschappers proberen nu te doorgronden hoe NEK1 deze processen precies reguleert, in de hoop dat dit inzicht tot nieuwe therapieën zal leiden.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS News Today