Oud, virusachtig eiwit kan ALS veroorzaken

Jaarlijks krijgen meer dan 5000 mensen de diagnose ALS (amyotrofische laterale sclerose), een dodelijke, neurodegeneratieve ziekte die zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg aantast, waardoor mensen geleidelijk het vermogen verliezen om te spreken, te bewegen, te eten en te ademen.

Tot op vandaag bestaan er slechts een handvol medicijnen die de progressie van de ziekte matig vertragen. Er is geen behandeling.

Maar onderzoekers van CU Boulder hebben een verrassende nieuwe speler in de ziekte ontdekt: een oud, virusachtig eiwit dat paradoxaal genoeg vooral bekend is vanwege zijn essentiële rol in de ontwikkeling van de placenta.

De bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in het tijdschrift eLife.

“Ons werk suggereert dat wanneer dit vreemde eiwit, bekend als PEG10, in hoge concentraties aanwezig is in zenuwweefsel, het celgedrag verandert op manieren die bijdragen aan ALS."

Alexandra Whiteley, senior auteur, assistent-professor aan de afdeling Biochemie

Met financiering van de ALS Associatie en de National Institutes of Health, en Venture Partners, werkt haar lab nu aan het begrijpen van de betrokken moleculaire routes en aan het vinden van een manier om het kwaadaardige eiwit tegen te houden.

"Het is nog vroeg, maar de hoop is dat dit mogelijk kan leiden tot een geheel nieuwe klasse van potentiële geneesmiddelen om de hoofdoorzaak van deze ziekte aan te pakken."

Oude virussen met hedendaagse impact

Steeds meer onderzoek suggereert dat ongeveer de helft van het menselijk genoom bestaat uit stukjes DNA die zijn achtergelaten door virussen (bekend als retrovirussen) en soortgelijke virusachtige parasieten, bekend als transposons, die onze primaatvoorouders 30-50 miljoen jaar geleden infecteerden. Sommige, zoals HIV, staan bekend om hun vermogen om nieuwe cellen te infecteren en ziekten te veroorzaken.

Anderen, zoals wolven die hun hoektanden hebben verloren, zijn in de loop der tijd gedomesticeerd, waardoor ze hun vermogen om zich te vermenigvuldigen hebben verloren, terwijl ze van generatie op generatie zijn doorgegaan en de evolutie en gezondheid van de mens hebben vormgegeven.

PEG10, of Paternally Expressed Gene 10, is zo'n "gedomesticeerd retrotransposon". Studies tonen aan dat het waarschijnlijk een sleutelrol heeft gespeeld in het ontwikkelen van placenta's bij zoogdieren, een cruciale stap in de evolutie van de mens.

Maar net als een virale Jekyll en Hyde kan het, wanneer het overvloedig aanwezig is op de verkeerde plaatsen, ook ziekten aanwakkeren, waaronder bepaalde vormen van kanker en een andere zeldzame neurologische aandoening die het syndroom van Angelman wordt genoemd.
Het onderzoek van Whiteley is het eerste dat een verband legt tussen het virusachtige eiwit en ALS. Het toont aan dat PEG10 in hoge concentraties aanwezig is in het ruggenmergweefsel van ALS-patiënten, waar het waarschijnlijk de communicatie tussen hersen- en zenuwcellen verstoort.
"Het lijkt erop dat de accumulatie van PEG10 een kenmerk is van ALS," zei Whiteley, die al een patent heeft aangevraagd voor PEG10 als biomarker, of een manier om de ziekte te diagnosticeren.

Te veel eiwitten op de verkeerde plaatsen

Whiteley is niet begonnen met het bestuderen van ALS of oude virussen.

In plaats daarvan bestudeert ze hoe cellen zich ontdoen van extra eiwitten, omdat te veel van het typisch goede betrokken is bij andere neurodegeneratieve ziekten, waaronder Alzheimer en Parkinson.

Haar laboratorium is een van de weinige ter wereld dat een klasse genen bestudeert die ubiquilines worden genoemd en die ervoor zorgen dat probleemeiwitten zich niet ophopen in cellen.

In 2011 bracht een studie een mutatie in het ubiquiline-2 gen (UBQLN2) in verband met enkele gevallen van familiaire ALS, die ongeveer 10% van de ALS-gevallen uitmaken. De overige 90% zijn sporadisch, wat betekent dat ze niet worden verondersteld te zijn overgeërfd.

Maar het is onduidelijk gebleven hoe het defecte gen de dodelijke ziekte kan aanwakkeren.

Met behulp van laboratoriumtechnieken en diermodellen gingen Whiteley en collega's van de Harvard Medical School eerst na welke eiwitten zich opstapelen wanneer de UBQLN2 niet goed werkt en er niet in slaagt om de rem erop te zetten. Van de duizenden mogelijke eiwitten stond PEG10 bovenaan de lijst.

Whiteley en haar collega's verzamelden vervolgens het ruggenmergweefsel van overleden ALS-patiënten (ter beschikking gesteld door de medische onderzoeksstichting Target ALS) en gebruikten eiwitanalyse, of proteomics, om te zien welke eiwitten overgeëxpresseerd leken.

Van de meer dan 7000 mogelijke eiwitten stond PEG10 opnieuw in de top vijf.

In een apart experiment ontdekte het team dat als de remmen van ubiquiline kapot zijn, het PEG10 eiwit zich ophoopt en de ontwikkeling van axonen verstoort - de koorden die elektrische signalen van de hersenen naar het lichaam transporteren.

Uit het onderzoek bleek dat PEG10 tot overexpressie kwam in het weefsel van personen met zowel sporadische als familiaire ALS, wat betekent dat het virusachtige eiwit in beide gevallen een sleutelrol kan spelen.

"Het feit dat PEG10 waarschijnlijk bijdraagt aan deze ziekte betekent dat we een nieuw doelwit kunnen hebben voor de behandeling van ALS," zei ze. "Voor een vreselijke ziekte waarbij er geen effectieve therapeutica zijn die de levensduur meer dan een paar maanden verlengen, zou dat enorm kunnen zijn."

Het onderzoek zou ook kunnen leiden tot een beter begrip van andere ziekten die het gevolg zijn van eiwitophoping en tot een beter inzicht in hoe oude virussen de gezondheid beïnvloeden.

In dit geval, zei Whiteley, zou het zogenaamde "gedomesticeerde" virus zijn slagtanden weer kunnen laten zien.

"Gedomesticeerd is een relatief begrip, omdat deze virusachtige activiteiten een drijvende kracht kunnen zijn achter neurodegeneratieve ziekten," zei ze. "En in dit geval kan wat goed is voor de placenta slecht zijn voor het neurale weefsel."

Tijdschriftreferentie:
Black, H. H., et al. (2023) UBQLN2 restrains the domesticated retrotransposon PEG10 to maintain neuronal health in ALS. eLife.

Vertaling: E. Van Daele

Bron: Universiteit van Colorado in Boulder